Explorons le rôle des inhibiteurs de JAK dans le système immunitaire et dans la prise en charge de la polyarthrite rhumatoïde.
Explication des cytokines
La plupart des personnes atteintes de polyarthrite rhumatoïde (et d’autres maladies inflammatoires) ne connaissaient probablement pas le terme médical, les cytokines, avant que le premier médicament biologique, Enbrel (étanercept), soit approuvé en 1998. Pour comprendre comment fonctionnent les médicaments biologiques, les patients ont eu un cours accéléré en immunologie.
Les patients ont appris que les cytokines sont des protéines qui sont produites par les cellules et qu’elles sont impliquées dans la régulation des réponses inflammatoires. Les cytokines interagissent avec les cellules du système immunitaire pour réguler la réponse de l’organisme à la maladie et à l’infection et pour assurer la médiation des processus cellulaires normaux dans le corps. Les cytokines sont également impliquées dans des réponses auto-immunes anormales. Il existe plusieurs types de cytokines.
Des médicaments biologiques ont été créés pour interférer avec la fonction cytokinique (par exemple, pour inhiber ou bloquer le TNF (facteur de nécrose tumorale) et plusieurs des interleukines (IL-1, IL-6, IL-17, IL-12/23), pour inhiber le deuxième signal nécessaire à l’activation des lymphocytes T et appauvrir les cellules B.
Alors que différents médicaments biologiques ont des cibles différentes dans le système immunitaire, le but est le même: humidifier les molécules pro-inflammatoires, contrôlant ainsi les maladies rhumatismales. Médicaments de la molécule pour la polyarthrite rhumatoïde
Un inhibiteur de la JAK n’est pas classé comme médicament biologique, mais plutôt comme une petite molécule DMARD (médicament antirhumatismal modificateur de la maladie)
La cible d’un inhibiteur JAK est la voie JAK qui est une voie de signalisation située à l’intérieur des cellules qui jouent un rôle important dans le processus inflammatoire associé à la polyarthrite rhumatoïde.En particulier, les JAK (Janus kinases) sont des enzymes intracellulaires (c.-à-d., protéines tyrosine kinases cytoplasmiques) qui transmettent des signaux les récepteurs des cytokines au noyau des cellules.
Il y aurait plus de 500 kinases dans le «kinome» humain et elles sont divisées en huit familles. Les JAK font partie de la famille des tyrosine-protéine-kinases, une famille qui compte 90 membres. La famille Janus kinase (JAK) comprend TYK2, JAK1, JAK2 et JAK3.
Une fois que les chercheurs ont réalisé le rôle important joué par les JAKs dans la signalisation des cytokines, ils sont devenus l’objet d’études cliniques. Le tofacitinib a été le premier inhibiteur de JAK à être cliniquement testé et approuvé pour la polyarthrite rhumatoïde. Le tofacitinib, qui est fabriqué par Pfizer, Inc., inhibe JAK3 et JAK1, et JAK2 dans une moindre mesure. Le tofacitinib n’affecte pas significativement TYK2.
Tofacitinib – Le premier inhibiteur de la JAK approuvé pour la polyarthrite rhumatoïde
Le tofacitinib (de marque Xeljanz) a été approuvé pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde modérée à sévère de l’adulte ayant une réponse inadéquate ou une intolérance au méthotrexate.
Xeljanz est un médicament oral, disponible sous forme de comprimé à 5 mg deux fois par jour. Il peut être pris avec ou sans nourriture. Il existe également une dose de 11 mg une fois par jour, appelée Xeljanz-XR (à libération prolongée). Xeljanz peut être pris seul (c’est-à-dire, utilisé en monothérapie), ou il peut être combiné avec du méthotrexate ou certains des autres ARMM non biologiques. Xeljanz ne doit pas être utilisé avec des médicaments biologiques.
Innocuité des médicaments inhibiteurs de JAK
À mesure que l’innocuité du Xeljanz (tofacitinib) a été évaluée, les chercheurs ont conclu qu’elle était comparable aux médicaments biologiques. Il existe un risque accru d’infections, d’anomalies potentielles avec des tests de la fonction hépatique et un potentiel de neutropénie (faible taux de neutrophiles, un type de globules blancs), d’hyperlipidémie (lipides élevés ou lipides dans le sang) et de créatinine sérique utilisation de tofacitinib.
Un avertissement concernant la boîte noire était requis dans le cadre de l’approbation et de l’étiquetage du tofacitinib pour prévenir ces effets indésirables graves.
Baricitinib
Baricitinib a été le deuxième inhibiteur de JAK à soumettre une demande de drogue nouvelle à la FDA en janvier 2016. La FDA a prolongé la période d’examen de Baricitinib afin de permettre le réexamen des données supplémentaires fournies par le fabricant de médicaments, Lily et Incyte. . Les données supplémentaires ont été fournies en réponse à une demande d’information de la FDA. L’information supplémentaire est considérée comme un amendement majeur à la LDN initiale et ajoute 3 mois à la période d’examen.
En décembre 2016, le comité des médicaments à usage humain (CHMP) de l’Agence européenne des médicaments a recommandé l’octroi d’une autorisation de mise sur le marché dans l’Union européenne (UE) pour Olumiant (baricitinib). Le baricitinib a été recommandé pour le traitement des adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère qui n’ont pas répondu adéquatement ou qui sont incapables de tolérer un ou plusieurs médicaments antirhumatismaux modificateurs de la maladie (ARMM).
Le baricitinib est un inhibiteur oral JAK1 / 2 à prise unique quotidienne indiqué pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde modérée à sévère. Les données des essais cliniques ont démontré une amélioration significative de la douleur, de la fatigue, de la fonction physique et de la qualité de vie liée à la santé physique chez les patients non traités auparavant et chez ceux qui ont échoué à d’autres médicaments.
Un mot de très bon cœur
Pour réitérer, les inhibiteurs de JAK sont classés comme des DMARD à petites molécules et non comme des médicaments biologiques. La principale différence est que les inhibiteurs de JAK fonctionnent de manière intracellulaire (à l’intérieur des cellules) et que les médicaments biologiques ont des cibles extracellulaires (par exemple, des récepteurs à la surface des cellules). En outre, les inhibiteurs de JAK sont des médicaments oraux, tandis que les produits biologiques sont injectables ou administrés par perfusion.
