Face aux obstacles dans le développement d’un vaccin anti-VIH traditionnel, les scientifiques se sont concentrés ces dernières années sur l’identification des mécanismes immunitaires naturels qui peuvent aider le corps à combattre. ou même prévenir, l’infection par le VIH.
Les preuves de cette approche sont solides. Nous savons déjà, par exemple, qu’il existe un sous-ensemble d’individus appelés contrôleurs d’élite qui semblent capables de contrôler le VIH sans l’utilisation de drogues.
En regardant de près ces individus, les chercheurs ont pu isoler un certain nombre de facteurs associés à cette protection naturelle.
Parmi ceux-ci, on trouve un type de protéines immunitaires appelées anticorps neutralisants (bNAbs), fréquemment observés chez les contrôleurs d’élite et, contrairement aux anticorps «typiques», capables de neutraliser une grande diversité de souches de VIH.
En novembre 2016, des scientifiques du National Institutes of Health ont annoncé la découverte d’un nouveau bNAb, appelé N6, capable de neutraliser 98% de toutes les souches de VIH dans des tests de laboratoire précliniques. Ce nouvel agent immunitaire, isolé d’un contrôleur d’élite du VIH, aurait été 10 fois plus efficace pour tuer le VIH que tout autre bNAb actuellement connu.
Comprendre les anticorps largement neutralisants
Les anticorps sont des protéines en forme de Y produites par le système immunitaire pour aider à combattre les pathogènes pathogènes comme les bactéries ou les virus.
En général, la plupart sont programmés pour combattre un type de pathogène et un pathogène seulement – une situation problématique étant donné que le VIH est en constante mutation et qu’il est capable d’échapper à la détection simplement en devenant méconnaissable à l’anticorps défensif.
En revanche, les bNAbs sont capables de suivre le VIH même s’il se transforme et se mute, identifiant le virus non par sa conformation structurelle mais par des récepteurs à la surface du virus (appelés sites de liaison CD4), qui sont beaucoup moins sensibles au changement.
Alors que les BNAbs sont le plus souvent associées au contrôle élitaire, elles se développeront en fait chez toutes les personnes vivant avec le VIH, bien qu’à un rythme beaucoup plus lent.
Dans de nombreux contrôleurs d’élite, la présence de bNAbs est considérée comme innée, ce qui signifie qu’ils sont présents au moment de l’infection. Dans les contrôleurs non élites, les bNAbs apparaissent généralement dans les 2-3 ans suivant l’infection initiale, au cours de laquelle le virus s’est intégré dans des cellules et des tissus appelés réservoirs latents, où il restera largement caché de la détection immunitaire.
Les scientifiques croient maintenant que s’ils peuvent inciter le système immunitaire à produire des bNAbs «à la demande», ils peuvent soit prévenir l’infection ou ralentir le cours de la maladie, sans ou sans l’aide de médicaments.
L’histoire naturelle des anticorps largement neutralisants
Alors que les scientifiques ont commencé à identifier les BNAbs au début des années 1990, ce n’est qu’en 2009 qu’un certain nombre de candidats très efficaces ont attiré l’attention des chercheurs sur les vaccins. Parmi ceux-ci figurait VRC01, un bNAb qui avait été isolé chez un homme afro-américain et qui s’est ensuite avéré neutraliser 90% de toutes les souches du VIH-1.
VRC01 fonctionne en se fixant au site de liaison CD4 sur la surface du virus, empêchant le VIH d’entrer dans une cellule hôte vulnérable.
Les premiers essais sur l’animal portant sur le gène VRC01 se sont révélés prometteurs, les primates ayant reçu une injection d’anticorps démontrant un contrôle viral pendant une période de six mois. Trials Les essais humains, en revanche, ont été largement décevants. Une étude de 2016 du AIDS Clinical Trial Group a montré que les perfusions intraveineuses de VRC01, bien que bien tolérées, ne permettaient pas de maintenir un contrôle viral chez les participants qui avaient été retirés de leurs médicaments. Les injections multiples étaient incapables d’améliorer ces résultats.
La découverte du nouvel anticorps N6 est considérée comme significative chez ceux qui la voient comme un successeur naturel de VRC01, à la fois dans sa lignée génétique et sa puissance.
Et il existe des preuves solides pour soutenir ces points de vue.
Avant la N6, la plupart des candidats bNAb ont été soit extrêmement larges mais légèrement puissants (comme c’était le cas avec VRC01) ou extrêmement puissants mais moins larges. N6 semble, au moins dans les essais précliniques, efficace sur les deux fronts, neutralisant 98% des 181 souches différentes de VIH (dont 16 des 20 souches immunisées contre les autres bNAB de sa classe).
Une grande partie de son efficacité peut être attribuée à la structure inhabituelle de l’anticorps, ce qui lui permet d’éviter les «confitures de porte» glucidiques qui empêchent d’autres bNAbs de s’attacher au virus.
Est-ce que N6 ouvrira la porte à un traitement contre le VIH?
Si N6 devait être en mesure d’obtenir les mêmes résultats dans les essais sur les humains, il serait le premier agent à compenser la diversité du VIH, tant au niveau individuel que populationnel.
Cela ne veut pas dire qu’il ne rencontrera pas les mêmes obstacles que les premiers essais VRC01, dans lesquels l’inoculation directe n’a pas réussi à reproduire les avantages du contrôle élite. De même, il y a peu de preuves suggérant que nous pouvons induire le système immunitaire à produire ces anticorps par lui-même, au moins en quantité suffisante pour être considérée comme protectrice.
L’un des plus grands défis auxquels sont confrontés les chercheurs est le fait que l’induction d’un seul bNAb s’est révélée extrêmement difficile. Typiquement parlant, lorsque les scientifiques tentent d’induire une réponse, le corps répond avec une réponse contradictoire, qui atténue efficacement l’effet. Essentiellement, c’est la façon du corps de «freiner» le système immunitaire pour s’assurer qu’il ne soit pas sous-activé (comme cela arrive avec les maladies auto-immunes) ou sous-actif (comme c’est le cas avec les troubles immunosuppresseurs).
Les réservoirs latents où le VIH peut rester à l’abri de la détection pendant des années et même des décennies compliquent encore davantage les choses. Le problème est le suivant: seul le premier virus circulant peut être neutralisé par les bNAbs; ceux cachés dans les réservoirs cellulaires ne peuvent pas. Ce n’est qu’en «chassant» le VIH de sa cachette que les bNAbs ont la possibilité de guérir de façon permanente et stérilisante. La stratégie multi-volets, populairement connue sous le nom de «kick-kill», est aujourd’hui considérée comme une priorité par les principales équipes de recherche sur le VIH.
L’avenir de la recherche bNAb
Il reste à voir si les scientifiques peuvent surmonter l’un ou l’autre de ces obstacles. Ce que nous savons avec certitude, c’est que N6 surpasse de loin toutes les autres bNAbs actuellement à l’étude, à la fois dans son ampleur et son potentiel neutralisant.
En raison de sa puissance, N6 semble avoir un avantage sur VRC01 dans la mesure où il peut être injecté par voie sous-cutanée, plutôt que par IV. De plus, sa capacité à neutraliser la quasi-totalité des souches de VIH signifie qu’il pourrait être utilisé à la fois pour traiter et prévenir l’infection.
Alors qu’il faut aborder la recherche avec une note de prudence, sur le papier, tout semble plutôt prometteur. La prochaine étape sera étendue aux essais sur les animaux
in vivo, qui devraient débuter au début de 2017. Entre-temps, deux essais de phase II devraient débuter en 2017, explorant l’utilisation de VRC01 comme une forme de prévention du VIH (populairement connu sous le nom de Prophylaxie pré-exposition au VIH ou PrEP). Les essais humains à grande échelle détermineront si VRC01 peut procurer un bénéfice protecteur chez les personnes séronégatives à condition de recevoir deux perfusions intraveineuses. La première aura lieu dans 24 sites au Brésil, au Pérou et aux États-Unis, avec un recrutement de 2 700 hommes et transgenres ayant des rapports sexuels avec des hommes. La deuxième recrutera 1 500 femmes au Botswana, au Kenya, au Malawi, au Mozambique, en Afrique du Sud, en Tanzanie et au Zimbabwe.
