Familles prédisposées au cancer: le syndrome de Li-Fraumeni

Le syndrome a d’abord été reconnu dans plusieurs familles qui ont développé une grande variété de cancers différents, en particulier les sarcomes, au début de la vie.

De plus, les membres de la famille semblaient être plus susceptibles de développer des cancers multiples, nouveaux et différents au cours de leur vie. Frederick Li et Joseph Fraumeni, Jr, étaient des médecins qui ont d’abord rapporté ces résultats en 1969, et c’est ainsi que LFS a obtenu son nom.

Pourquoi le risque plus élevé de cancers?

Les personnes atteintes du syndrome de Li-Fraumeni ont un risque plus élevé de cancer parce qu’elles ont hérité de ce qu’on appelle une mutation germinale dans un gène important appelé TP53.

Une mutation germinale est un changement génétique qui s’est produit dans la lignée germinale des parents de l’individu affecté, c’est-à-dire qu’une mutation se produit initialement dans les cellules des ovaires ou des testicules qui donnent naissance à l’ovule et au sperme. Les mutations dans ces cellules sont les seules sortes de mutations qui peuvent être transmises directement à la progéniture au moment de la conception lorsque l’ovule et le spermatozoïde se rencontrent pour former un zygote. Ainsi, les mutations germinales affecteront chaque cellule dans le corps de la nouvelle progéniture; en revanche, les mutations somatiques se développent quelque part chez un individu à un moment donné

après la conception, ou beaucoup, beaucoup plus tard, et elles affectent un nombre variable de cellules dans le corps. Les principales mutations germinales dans les familles atteintes de LFS sont celles qui affectent la fonction du gène TP53. Dans le monde de la recherche sur le cancer, le gène TP53 est si critique qu’il a été appelé le «gardien du génome». TP53 est un gène suppresseur de tumeur, c’est-à-dire un gène qui protège une cellule d’un pas. au cancer. Lorsque ce gène mute de telle sorte qu’il ne fonctionne pas comme prévu, ou que sa fonction soit considérablement réduite, la cellule peut évoluer vers le cancer, souvent en combinaison avec d’autres changements génétiques. Le test des mutations de la lignée germinale

TP53

a été développé en 1990 lorsque le lien entre p53 et LFS a été confirmé. Depuis lors, près de 250 mutations dans le gèneTP53

ont été détectées.Une mutation dans un autre gène, hCHK2, a également été associée à LFS, mais sa signification n’est pas claire. Le gène hCHK2 est un gène suppresseur de tumeur qui est activé en réponse aux lésions de l’ADN. Seul un petit nombre de familles portent cette mutation, et les personnes atteintes ont une gamme similaire de tumeurs malignes que celles avec les mutations TP53.Quel est le niveau de risque? On a estimé que, dans l’ensemble, une personne atteinte de l’EPA a 50% de chances de développer un cancer à l’âge de 40 ans et jusqu’à 90% à 60 ans. Si vous avez une EPA, votre risque individuel dépend en partie si vous êtes un homme ou une femme, les femmes ayant généralement un risque plus élevé que les hommes.Si vous examinez le risque de cancer à vie chez les hommes et les femmes atteints d’une LFS à l’âge de 50 ans, le risque de développer un cancer se répartit comme suit: 93% pour les femmes et 68% pour les hommes.

S’ils développent un cancer, les femmes ont aussi tendance à développer ce cancer à un âge plus précoce: 29 ans en moyenne contre 40 ans chez les hommes.

Le risque plus élevé chez les femmes est principalement dû au cancer du sein précoce, selon l’étude de Mai et ses collègues. Ces chercheurs ont également constaté que, parmi les femmes qui se sont révélées positives pour les mutations TP53, le cancer du sein était de loin la malignité la plus courante. Dans la même étude, le risque de cancer du sein a augmenté significativement au cours de la vingtaine, confirmant que le dépistage du cancer du sein à partir de 20 ans est une bonne pratique chez les femmes atteintes d’EFT.

Ce niveau de risque pour les mutations TP53 est comparable à celui observé chez les femelles présentant des mutations germinales dans BRCA1 et BRCA2 – ces gènes ont pris de l’importance avec les rapports génétiques sur les mutations BRCA1 / 2 et les mastectomies préventives (par des célébrités comme Angelina Jolie) .

Quels sont les principaux cancers impliqués?

Tout cancer peut se développer chez tout individu à tout moment. Cependant, on sait que les personnes atteintes d’un LFS ont des diagnostics précoces de cancer et un risque élevé de plusieurs types de cancers «de base», dont les suivants:

Ostéosarcome

– le type de cancer le plus courant dans les os s Sarcomes des tissus mous

-un type de cancer qui se développe à partir de certains tissus, comme la graisse, les muscles, les nerfs, les tissus fibreux, les vaisseaux sanguins ou les tissus cutanés profonds breast le cancer du sein précoce

les tumeurs cérébrales

la leucémieun cancer des cellules hématopoïétiques
Carcinome corticosurrénal-un cancer du cortex surrénalien, qui est la couche externe des glandes surrénales. Les glandes surrénales se situent au-dessus des reins et jouent un rôle important dans diverses fonctions hormonales.
Dans une étude réalisée en 1997 par Kleihues, le sarcome le plus fréquemment identifié dans l’EPA était l’ostéosarcome, correspondant à 12,6% des cas, suivi par les tumeurs cérébrales (12%) et les sarcomes des tissus mous (11,6%). Parmi les sarcomes des tissus mous, les rhabdomyosarcomes (RMS) sont les plus fréquemment identifiés. Les autres sarcomes moins fréquents sont les fibrosarcomes (qui ne sont plus considérés comme une entité vraie), les fibroxanthomes atypiques, les léiomyosarcomes, les liposarcomes orbitaires, les sarcomes à cellules fusiformes et les sarcomes pléomorphes indifférenciés. Les tumeurs hématologiques, ou les cancers du sang (tels que la leucémie lymphoblastique aiguë et le lymphome de Hodgkin) et les carcinomes corticosurrénaux sont survenus à des fréquences respectives de 4,2 et 3,6%.
Comme de plus en plus de familles avec des mutations génétiques typiques de l’EPA ont été identifiées, beaucoup plus de cancers ont été impliqués.
Le spectre du cancer de l’EPA s’est étendu aux cancers du mélanome, du poumon, du tractus gastro-intestinal, de la thyroïde, de l’ovaire et d’autres cancers.Selon les évaluations traditionnelles, le risque de développer un sarcome des tissus mous et un cancer du cerveau semble être plus élevé chez l’enfant, alors que le risque d’ostéosarcome peut être plus élevé durant l’adolescence et le risque de cancer du sein augmente significativement vers l’âge de 20 ans. âge adulte. Cependant, ces statistiques sont sujettes à changement puisque les pratiques de dépistage des gènes de prédisposition au cancer ont évolué.
Comment le syndrome de Li-Fraumeni est-il défini?Il existe différents critères et définitions pour ce syndrome. Certains sont plus inclusifs que d’autres. L’EPA classique est la définition la plus restrictive, car elle nécessite un diagnostic de sarcome avant l’âge de 45 ans, tandis que les définitions ultérieures telles que les critères de Chompret tentent de replier les connaissances scientifiques évolutives sur les types de tumeurs et sur les âges.

Critères classiques de l’EPA:

On vous diagnostique un sarcome (un type de cancer qui comprend des cellules musculaires / squelettiques / articulaires / grasses) avant l’âge de 45 ans

Un parent au premier degré (parent, frère ou sœur) avec cancer diagnostiqué avant l’âge de 45 ans

et

Un autre parent du premier ou du deuxième degré (incluant tantes, oncles, etc.) avec tout cancer diagnostiqué avant l’âge de 45 ans ou un sarcome diagnostiqué à tout âge. Criteria Critères de type Li-Fraumeni (LFL):

Les critères de la LII ont élargi le réseau pour inclure d’autres types de cancer et inclure certains proches diagnostiqués après l’âge de 45 ans. Deux définitions sont utilisées:

Définition Birch: On vous diagnostique tout cancer infantile ou sarcome, tumeur cérébrale ou carcinome corticosurrénalien diagnostiqué avant l’âge de 45 ans et
un parent de premier ou de deuxième degré présentant un cancer typique de Li-Fraumeni (sarcome, cancer du sein, tumeur cérébrale, carcinome corticosurrénalien ou leucémie) à tout âge et
un parent du premier ou du deuxième degré atteint d’un cancer avant l’âge de 60 ans.

Définition de l’anguille: Vous avez 2 parents de premier ou de deuxième degré atteints de malignité liée au Li-Fraumeni (sarcome, cancer du sein, tumeur cérébrale, leucémie, tumeur corticosurrénale, mélanome, cancer de la prostate, cancer du pancréas) à tout âge. Criteria Critères de Chompret:

Vous avez une tumeur appartenant au spectre tumoral de Li-Fraumeni (sarcome des tissus mous, ostéosarcome, cancer du sein préménopausique, tumeur cérébrale, carcinome corticosurrénalien, leucémie ou cancer pulmonaire broncho-alvéolaire) avant 46 ans
et au moins un parent du premier ou du deuxième degré avec une tumeur Li-Fraumeni (sauf le cancer du sein si vous avez un cancer du sein) avant 56 ans ou avec des tumeurs multiples ou Vous avez plusieurs tumeurs (sauf les tumeurs mammaires multiples) Dont 2 appartiennent au spectre tumoral de Li-Fraumeni et dont la première survient avant l’âge de 46 ans ou
Vous êtes diagnostiqué avec un carcinome corticosurrénalien ou une tumeur du plexus choroïde, sans tenir compte des antécédents familiaux.

Selon l’étude de LFS par Schneider et ses collègues, au moins 70% des personnes diagnostiquées cliniquement (c’est-à-dire en utilisant des définitions comme celles ci-dessus) ont une mutation germinale nocive identifiable dans le gène suppresseur de tumeur TP53.

Gestion des cancersSi une personne atteinte d’un LFS développe un cancer, un traitement de routine du cancer est recommandé, à l’exception du cancer du sein, dans lequel une mastectomie plutôt qu’une tumorectomie est recommandée afin de réduire les risques de cancer du sein. éviter la radiothérapie.Il est conseillé aux personnes atteintes d’une LFS d’éviter la radiothérapie dans la mesure du possible afin de limiter le risque de tumeurs secondaires induites par la radiothérapie. Cependant, lorsque le rayonnement est considéré médicalement nécessaire pour améliorer les chances de survie à partir d’une malignité donnée, il peut être utilisé à la discrétion du médecin traitant et du patient.Dépistage et surveillance
On a de plus en plus demandé aux experts de s’entendre sur la façon dont les familles atteintes de SEF devraient être examinées et soignées. Malheureusement, alors que la science évolue rapidement, aucun consensus n’existe encore dans tous les domaines.La fréquence des mutations
TP53 harmful dangereuses dans la population générale est inconnue, et la fréquence réelle des FLS est inconnue. Les estimations varient entre 1 sur 5 000 et 1 sur 20 000. Comme de plus en plus de familles subissent des tests TP53, la prévalence réelle de l’EPA peut devenir plus claire.

Lutter contre le risque de cancer du sein

Aux États-Unis, les lignes directrices du National Comprehensive Cancer Network (NCCN) recommandent l’IRM mammaire annuelle pour les 20-29 ans et l’IRM annuelle et la mammographie de 30 à 75 ans. En Australie, les directives nationales recommandent une mastectomie bilatérale, sinon l’IRM mammaire annuelle est recommandée entre 20 et 50 ans. Schon et ses collègues recommandent que l’option de la mastectomie bilatérale ou du dépistage du cancer du sein, qui réduit les risques, soit envisagée chez les femmes sans cancer présentant une mutation du gène

TP53

Recommandations du NCCN

Sur la base de la constatation que le risque de cancer du sein augmente significativement après la deuxième décennie, les recommandations incluent une mastectomie bilatérale à partir de 20 ans. Le risque annuel de cancer du sein atteint environ 40-45 ans, puis diminue. cette mastectomie bilatérale est moins susceptible de bénéficier aux femmes de plus de 60 ans.

Conscience des seins, à partir de l’âge de 18 ans, avec un auto-examen périodique des seins. Examen clinique des seins, tous les 6-12 mois, à partir de 20 ans20-29 ans, dépistage annuel par IRM mammaire avec contraste

Âge 30-75 ans, dépistage annuel par IRM mammaire avec contraste et mammographie avec prise en compte de la tomosynthèse

Age> 75 ans, la gestion devrait être considérée sur une base individuelle.Pour les femmes avec une mutation TP53 qui sont traitées pour un cancer du sein et qui n’ont pas eu de mastectomie bilatérale, le dépistage par IRM mammaire annuelle et mammographie doit se poursuivre comme décrit ci-dessus.Lorsque l’on discute de l’option d’une mastectomie avec réduction des risques, il devrait y avoir des conseils sur le degré de protection, le degré de risque de cancer spécifique à l’âge, les options de reconstruction et les risques concurrents d’autres cancers. Les aspects psychosociaux, sociaux et de qualité de vie de la mastectomie réduisant les risques devraient être inclus dans ces discussions.

S’attaquer à d’autres risques de cancer

Recommandations du NCCN

Examen physique complet comprenant un examen neurologique avec un indice de suspicion élevé pour les cancers rares et les tumeurs malignes secondaires chez les survivants du cancer tous les 6-12 mois.
Coloscopie et endoscopie haute tous les 2 à 5 ans à partir de l’âge de 25 ans ou 5 ans avant le premier cancer du côlon connu dans la famille (selon la première éventualité). Dermat Examen dermatologique annuel à partir de 18 ans. M IRM corps entier annuelle
IRM cérébrale annuelle peut être effectuée dans le cadre de l’IRM corps entier ou comme un examen séparé.
Autres formes de dépistage et de surveillance
Il y a eu un essai pilote de tomographie par émission de positrons (TEP-FDG) / tomodensitométrie chez des adultes atteints de LFS qui ont détecté des tumeurs chez trois des 15 individus. Ces tomodensitométries TEP-CT, bien qu’utiles pour détecter certaines tumeurs, augmentent également l’exposition aux radiations chaque fois qu’elles sont réalisées. Cette méthode de balayage a donc été interrompue et est passée à l’IRM corps entier pour les adultes avec des variants
TP53
.

Plusieurs groupes de recherche ont commencé à utiliser un programme de dépistage intensif, y compris l’IRM corps entier, l’IRM cérébrale, l’échographie abdominale et les tests de laboratoire de la fonction corticosurrénale. Ce type de programme de surveillance peut améliorer la survie des personnes atteintes de l’EPA en détectant les tumeurs avant qu’il y ait des symptômes, mais d’autres études sont nécessaires pour montrer que ce type de régime fonctionne chez les adultes et les enfants atteints d’EPA.

Les personnes atteintes d’EPA ont été interrogées sur leurs attitudes à l’égard de la surveillance du cancer, et la plupart semblent croire à la valeur de la surveillance pour détecter les tumeurs à un stade précoce.

Test des enfants pour les mutations TP53
Il est possible de tester les enfants et les adolescents pour les mutations de LFS, mais des inquiétudes ont été soulevées sur les risques potentiels, les avantages et les limitations de le faire, y compris l’absence de stratégies éprouvées de surveillance ou de prévention, et les préoccupations concernant la stigmatisation et la discrimination.
Il est recommandé de tester les variantes pathogènes
TP53 individuals chez les personnes de moins de 18 ans dans le cadre d’un programme qui fournit des informations et des conseils avant et après le test.