ALK Définition et traitement du cancer du poumon positif

Si votre médecin vous a dit que vous avez un réarrangement ALK ou un cancer du poumon ALK-positif, vous pouvez avoir l’impression d’être dans un pays qui parle une langue étrangère sans interprète. Qu’est-ce que le ALK, quelle est la fréquence du réarrangement ALK et comment les personnes atteintes du cancer du poumon ALK-positif sont-elles traitées?

Définition d’une mutation ALK

Un réarrangement ALK est une anomalie dans un gène qui peut se produire dans les cellules cancéreuses telles que les cellules cancéreuses du poumon.

En bref, les gènes sont les parties des chromosomes dans notre ADN qui codent pour des choses telles que la couleur de nos yeux et la couleur de nos cheveux. Ils sont également le modèle qui code pour les protéines qui exécutent les processus qui assurent le bon fonctionnement de notre corps, ou qui provoquent la division et la croissance des cellules.

Les cellules cancéreuses sont des cellules qui ont subi plusieurs mutations génétiques – changements dans les gènes – en cours de transformation en cellules cancéreuses. Comme les humains, chaque cancer est différent et comporte des mutations et des changements génétiques différents. Ces gènes mutés codent à leur tour pour des protéines qui sont anormales et qui remplissent des fonctions anormales, telles que la croissance d’un cancer.

Découverte en 2007, une mutation ALK est une mutation dans un gène appelé ALK (lymphome kinase anaplasique). Pour être plus précis, cette mutation est en réalité un réarrangement de gènes – une fusion de deux gènes connus sous le nom d’ALK et EML4 (échinoderm microtubules associés protéine comme 4.) Ce gène anormal (un gène de fusion) code à son tour pour une protéine anormale appelée tyrosine kinase (il existe plusieurs types de tyrosine kinases).

Les tyrosine kinases sont des enzymes (protéines) qui agissent comme messagers chimiques, envoyant des signaux à le centre de croissance des cellules qui dit que cette cellule doit se diviser et se multiplier. De manière simpliste, la tyrosine kinase «pousse» ou dicte la croissance d’un cancer (des mutations telles que le gène de fusion EML4-ALK sont connues sous le nom de «mutations du conducteur»)

La partie passionnante de cette découverte est que certains cancers peuvent être traités à la tyrosine inhibiteurs de la kinase, des médicaments qui bloquent la tyrosine kinase (dans ce cas, la protéine de fusion EML4-ALK) et inhibent la croissance du cancer en bloquant les signaux qui indiquent à la cellule de se diviser. En contrôlant essentiellement le passage «on-off» du cancer, ces médicaments ont amélioré la vie de certaines personnes atteintes de cancer qui ont des mutations ALK.

Certaines personnes connaissent une autre mutation retrouvée chez certaines personnes atteintes d’un cancer du poumon non à petites cellules, appelée mutation EGFR. Cette mutation entraîne également la formation de protéines tyrosine kinases anormales, et l’inhibiteur de l’EGFR tyrosine kinase Tarceva (erlotinib)a prolongé la vie de nombreuses personnes atteintes d’un cancer du poumon dont la tumeur est positive pour cette mutation.

Les articles suivants parlent davantage du rôle des mutations dans les cellules cancéreuses:

Qu’est-ce qu’une cellule cancéreuse?
Cellules cancéreuses vs cellules normales

Qu’est-ce que le cancer du poumon ALK-Positif?

Le cancer du poumon ALK positif se réfère aux personnes qui ont un cancer du poumon qui se révèle positif pour une mutation ALK (le gène de fusion EML4-ALK.) Cette mutation est présente chez trois à cinq pour cent des personnes atteintes de cancer du poumon non à petites cellules. Cela peut sembler un petit nombre à première vue, mais compte tenu du grand nombre de personnes diagnostiquées avec un cancer du poumon chaque année aux États-Unis (estimé à plus de 200 000 en 2017), ce nombre est en fait assez important. Rear Les réarrangements ALK sont-ils observés uniquement dans le cancer du poumon?

Ce gène de fusion EML4-ALK est également présent chez certaines personnes atteintes de neuroblastome et de lymphome anaplasique à grandes cellules.

Clarifier les mutations chez les personnes atteintes de cancer

Un point important et déconcertant à noter est que le gène de fusion EML4-ALK n’est pas une mutation héréditaire comme les mutations BRCA1 et BRCA2 chez certaines personnes atteintes d’un cancer du sein (et d’autres cancers). Les personnes qui ont un cancer du poumon positif pour le gène de fusion EML4-ALK ne sont pas nés avec des cellules qui ont eu cette mutation et n’ont pas hérité d’une tendance à avoir cette mutation de leurs parents. Au lieu de cela, c’est une mutation acquise

qui se développe dans certaines cellules cancéreuses dans le cadre du développement du cancer. DiagnosticUne mutation ALK est diagnostiquée par profilage moléculaire d’un échantillon de la tumeur. Il est important, dans le cadre de ces tests, d’obtenir un approvisionnement suffisant en tissus provenant d’une biopsie pulmonaire ou d’une chirurgie du cancer du poumon. Les chercheurs cherchent également des moyens de déterminer si une mutation ALK est présente avant que le test génétique soit effectué, ou pourrait remplacer le test génétique. Quelques éléments qui suggèrent une mutation ALK peuvent être présents: Bloodwork – Un test appelé CEA (antigène carcino-embryonnaire) a tendance à être négatif chez les personnes présentant des mutations ALK. Radiologie – Dans une étude, les tumeurs positives à l’ALK sont apparues solides et ne présentaient pas ce que l’on appelle l’apparence du verre dépoli. En revanche, 50% des personnes sans la mutation avaient des études de radiologie avec un aspect de verre dépoli.

À l’heure actuelle, toutefois, le profilage moléculaire (test génétique) demeure le meilleur test et constitue la norme de soins.

Qui est susceptible d’avoir une mutation ALK?

Les types de mutations présentes dans les cancers du poumon varient en fonction du type de cancer du poumon. Les gènes de fusion EML4-ALK sont de loin les plus courants chez les personnes atteintes du type de cancer du poumon non à petites cellules appelé adénocarcinome du poumon. Cela dit, dans de rares cas, ALK a été trouvé chez les personnes atteintes d’un carcinome épidermoïde des poumons (un autre type de cancer du poumon non à petites cellules) et le cancer du poumon à petites cellules.
Il y a aussi certaines personnes qui sont plus susceptibles d’avoir le gène de fusion ALK. Cela comprend

les patients plus jeunes, les personnes qui n’ont jamais fumé (ou très peu fumé), les femmes et les personnes d’origine est-asiatique

. Dans une étude récente, il a été constaté que les patients de moins de 40 ans étaient positifs pour le gène de fusion EML4-ALK presque

50% (du temps (contre 3 à 5% des personnes de tout âge atteintes de cancer du poumon. )

Cancer du poumon chez les non-fumeurs Cancer du poumon chez les femmesQui devrait être testé pour une mutation ALK (réarrangement)? Plusieurs organisations ont travaillé ensemble pour développer des lignes directrices sur qui devrait être testé pour une mutation ALK. Le consensus était que tous les patients atteints d’un adénocarcinome au stade avancé devraient subir un test de mutation à la fois de l’ALK et de l’EGFR, indépendamment du sexe, des antécédents de tabagisme, d’autres facteurs de risque et de la race.Une limitation est que certaines tumeurs ont des zones qui semblent être différents types de cancer du poumon. Par exemple, le tissu dans une partie de la biopsie peut ressembler à un adénocarcinome et le tissu dans une autre partie de l’échantillon de biopsie peut ressembler à un cancer du poumon à petites cellules.

Il y a certaines exceptions que les médecins peuvent faire à ces lignes directrices. Par exemple, un test peut être recommandé pour quelqu’un qui n’a jamais fumé, même si son type de cancer du poumon ne semble pas être un adénocarcinome. Ces directives changeront probablement au fur et à mesure que l’on en apprendra davantage sur ces mutations et que d’autres mutations seront découvertes et que des traitements ultérieurs seront développés.
Comment le cancer du poumon positif ALK est-il traité?

Même si les réarrangements ALK dans le cancer du poumon viennent d’être découverts en 2007, un traitement (maintenant quatre) pour les personnes qui ont cette mutation (et qui ont aussi un cancer du poumon métastatique) a déjà été approuvé par la FDA. Cette approbation de la FDA – juste 4 ans après la découverte du réarrangement – est passionnante dans un contexte de traitements contre le cancer du poumon qui n’ont pas augmenté de manière significative la survie au cours des dernières décennies.

Commençons par parler du premier médicament approuvé, puis mentionnons d’autres médicaments qui ont maintenant été approuvés pour ceux qui ont des réarrangements ALK

Comment ça marche

? Le médicament –

Xalkori (crizotinib)

est un inhibiteur de la tyrosine kinase. Dans ce cas, Xalkori se lie au récepteur tyrosine kinase à la surface des cellules cancéreuses du poumon et inhibe la protéine ALK anormale. Une façon plus simple de comprendre cela est de considérer le récepteur de la tyrosine kinase comme un verrou, et la clé de la protéine tyrosine kinase (produite par le gène anormal). Les personnes avec une mutation ALK ont une clé anormale. Lorsque la clé est "insérée", les signaux sont envoyés au centre de croissance pour que les cellules se divisent sans s’arrêter. Les médicaments tels que Xalkori bloquent le trou de la serrure – un peu comme si vous remplissiez le trou de la serrure de votre porte d’entrée avec du béton. Puisque la clé (la protéine anormale) est incapable d’entrer dans la serrure (se lier avec le récepteur), le signal de division et de croissance de la cellule n’atteint jamais le poste de contrôle et la division cellulaire (croissance de la tumeur) est stoppée.

Comment ça marche?

Des études ont montré que le traitement par Xalkori entraîne une survie médiane sans progression de 7 à 10 mois. Il y a environ 50 à 60% de taux de réponse au médicament. Cela peut ne pas sembler dramatique, surtout quand on le compare aux traitements pour certains autres cancers, mais il est à noter que les personnes ayant participé à ces études avaient déjà reçu et échoué une chimiothérapie antérieure et le taux de réponse attendu à une chimiothérapie traditionnelle ne serait que d’environ 10%. survie sans progression d’environ 3 mois.Même si le taux de réponse avec Xalkori est meilleur qu’avec la chimiothérapie standard, les études n’ont pas trouvé que Xalkori augmente la survie globale. Pourtant, même si la survie est importante, la qualité de vie est également importante. Retarder la progression du cancer réduit probablement les symptômes liés au cancer, et en fait, les patients traités avec Xalkori présentaient moins de symptômes liés à leur cancer du poumon (moins d’essoufflement, de douleur thoracique et de fatigue). taux de survie puisque les patients de cette étude ont été autorisés à «croiser» et à utiliser l’autre traitement si leurs symptômes ont progressé. Plus de gens ont arrêté la chimiothérapie et sont passés au crizotinib que l’inverse. Depuis que Xalkori a été approuvé, d’autres médicaments ont été approuvés pour le traitement du cancer du poumon ALK-positif. Il s’agit notamment de:Zykadia (ceritinib)

Alectinib (alencensa) En outre, un nouveau médicament pour traiter le cancer du poumon ALK-positif, Alunbrig (brigatnib) a été approuvé le 28 avril 2017.

À l’heure actuelle, on pense que l’alectinib offre plus survie sans progression que le crizotinib (25,7 mois vs 10,4 mois) et a moins d’effets secondaires. Cela dit, il est important de parler à votre oncologue pour savoir lequel de ces médicaments est susceptible de fonctionner le mieux pour vous.

Il est important de garder à l’esprit que les inhibiteurs de la tyrosine kinase ne guérissent pas le cancer du poumon, mais plutôt qu’ils permettent de «contrôler» la tumeur comme un médicament contre le diabète peut contrôler la maladie mais ne la guérit pas. On espère qu’à l’avenir, le cancer du poumon, au moins certains types avec certaines mutations, peut être traité comme d’autres maladies chroniques telles que le diabète.

Résistance
Malheureusement, même si plus de la moitié des gens réagissent bien au traitement, la résistance se développe presque toujours avec le temps et le médicament perd de son efficacité. Pour les personnes qui développent une résistance, il existe encore des options disponibles. L’alectinib a reçu une désignation de découverte en 2013 pour les personnes atteintes d’un cancer du poumon ALK-positif résistant au crizotinib. En Mars 2014, un autre médicament – Zykadia (ceritinib) – a reçu un traitement révolutionnaire par la FDA. Les taux de réponse initiale à Zykadia étaient similaires à ceux de Xalkori. En outre, de nombreuses personnes ayant développé une résistance à Xalkori ont répondu à Zykada. De nouveaux médicaments sont étudiés dans des essais cliniques pour les personnes qui développent une résistance, et certains chercheurs espèrent qu’à l’avenir les patients pourront être traités de façon séquentielle avec ces médicaments à mesure que la résistance se développera.

De plus, les tumeurs changent souvent (développent de nouvelles mutations) avec le temps. Parfois, un médicament qui cible une autre mutation traitable (comme EGFR) peut fonctionner même si une tumeur n’était pas initialement positive pour une mutation EGFR. On espère que dans un proche avenir, nous serons en mesure de traiter le cancer du poumon – au moins ce sous-type – de la même manière que nous traitons d’autres maladies chroniques.

Comment trouver des essais cliniques pour le cancer du poumon

Quelle drogue est la meilleure?

Des essais cliniques sont actuellement en cours pour essayer d’en savoir plus sur lequel des quatre médicaments actuellement disponibles fonctionne le mieux. Il existe des preuves que de nouveaux médicaments (à la fois avec réarrangements ALK et avec d’autres mutations) peuvent être en mesure de mieux traiter les métastases au cerveau. En raison de la présence de la barrière hémato-encéphalique, une série de capillaires étroitement tissés qui empêchent de nombreuses toxines (y compris la chimiothérapie et les thérapies ciblées) d’entrer dans le cerveau, plusieurs des médicaments actuellement disponibles contre le cancer du poumon ne sont pas efficaces contre le cerveau. métastases. Pour ceux qui n’ont que quelques métastases au cerveau, la radiothérapie stéréotaxique du cerveau (SBRT) ou le cyber knife a offert une option pour traiter ces métastases, mais idéalement, à l’avenir, nous aurons des médicaments qui pourront mieux les traiter.

Mise en garde concernant les suppléments de vitamine E

Nous conseillons toujours aux gens de prendre des suppléments lorsqu’ils sont sous traitement anticancéreux sans d’abord en parler à leur oncologue, ce qui est important avec le crizotinib (et éventuellement les autres thérapies ciblées). En 2018, il a été constaté qu’un composant de la vitamine E appelé a-tocophérol pouvait interférer significativement avec le traitement par le crizotinib. La vitamine E (ou au moins ce composant) a atténué l’activité du crizotinib et a également inhibé la mort des cellules cancéreuses due au crizotinib. Il semble que cela ne soit vrai que pour l’a-tocophérol, et non pour d’autres composants de la vitamine E tels que le y-tocophérol. Cela dit, de nombreux suppléments de vitamine E et d’autres suppléments vitaminiques contenant de la vitamine E contiennent souvent de l’a-tocophérol comme ingrédient principal.

Effets secondaires du traitement

Comme avec tant de traitements pour le cancer, les médicaments tels que Xalkori ont des effets secondaires. Heureusement, beaucoup d’entre eux sont beaucoup plus doux que ce que les gens éprouvent au cours de la chimiothérapie traditionnelle. Les symptômes les plus courants chez les patients traités par Xalkori comprennent les problèmes visuels, la diarrhée, la nausée, l’essoufflement et les tests anormaux de la fonction hépatique. Un effet secondaire rare mais grave qui a été noté est le développement d’une maladie pulmonaire interstitielle qui peut être fatale.

Le Futur

Le gène de fusion ALK est l’une des nombreuses mutations présentes dans les cellules cancéreuses du poumon. On espère qu’à mesure qu’ils seront mieux compris, de nouveaux traitements ciblés deviendront disponibles, non seulement pour contrer la résistance, mais aussi pour cibler d’autres anomalies (mutations du conducteur) dans les cellules cancéreuses. En ce qui concerne le crizotinib, on pense que le médicament peut aussi aider certaines personnes qui n’ont pas le gène de fusion ALK mais qui ont d’autres gènes tyrosine kinase anormaux (comme un réarrangement ROS1).

Commentaires finaux

Pour que les médicaments soient utilisés que les mutations cibles telles que ALK, les personnes atteintes d’un cancer du poumon doivent être testés pour la mutation. Alors que les lignes directrices recommandent des tests pour tout le monde avec un adénocarcinome avancé et l’utilisation de cette technologie est en augmentation, il y a encore beaucoup de gens qui ne se voient jamais offrir le test.

Il y a quelques raisons à cela. Premièrement, il s’agit d’un domaine de la médecine qui évolue très rapidement, et aucun médecin ne peut être au courant de chaque nouvelle découverte. Poser des questions. Faites un peu de recherche (ou demandez à un ami ou à un être cher de faire des recherches sur votre tumeur). Envisagez d’obtenir une deuxième opinion dans un centre de cancérologie qui voit un grand nombre de patients atteints d’un cancer du poumon.

Comment choisir un centre de traitement du cancer du poumon

Premières étapes lorsque vous êtes nouvellement diagnostiqué avec le cancer du poumon

Comment défendre vous-même avec le cancer

Une autre préoccupation est le coût. Les nouveaux médicaments qui ciblent les anomalies dans les cellules cancéreuses viennent souvent avec un prix élevé. Mais il y a des options disponibles. Pour ceux qui n’ont pas d’assurance, il existe des programmes gouvernementaux et privés qui peuvent aider. Pour ceux qui ont une assurance, les programmes d’aide de copay peuvent aider à défrayer les coûts. Dans certains cas, le fabricant du médicament peut être en mesure de fournir des médicaments à un coût réduit. Et surtout, en tant que participant à un essai clinique, les médicaments, ainsi que les visites au cabinet, sont souvent fournis gratuitement.

En guise de note finale, peu importe ce que vous apprenez de votre équipe médicale, il n’y a rien de mieux que d’entendre des gens qui ont été là et qui ont reçu les traitements que vous êtes susceptibles de recevoir. Consultez les groupes de soutien pour les personnes atteintes de cancer du poumon et demandez si quelqu’un d’autre a une mutation ALK. Certains organismes comme LUNGevity ont un service de jumelage (LUNGevity LifeLine) dans lequel ils peuvent même vous jumeler avec une personne atteinte d’un cancer du poumon dont le type et le stade de la tumeur sont semblables.

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