À la session scientifique annuelle de l’American College of Cardiology (ACC) qui s’est tenue au centre-ville de San Diego à la mi-mars 2015, l’air était lourd de discussions sur les inhibiteurs de la PCSK9. Plus précisément, de nombreux cardiologues présents étaient manifestement optimistes quant aux résultats d’un essai d’une année sur le Repatha d’Amgen (l’évolocumab). Dans les essais cliniques, les inhibiteurs de PCSK9 comme l’évolocumab et le Praluent de Regeneron / Sanofi (alirocumab) ont montré une diminution du LDL-C («mauvais» cholestérol) au moins autant que les statines et peut-être plus. (Les statines sont des médicaments tels que Zocor et Crestor.) En fin de compte, simplement abaisser le taux de cholestérol LDL juste pour les abaisser ne peut apporter aucun bénéfice réel sans réduire le risque d’événements cardiovasculaires futurs comme les AVC et les crises cardiaques. des avantages préventifs à long terme existent, nous avons besoin d’une étude à long terme … des années plus longues que les résultats encourageants, mais uniques, dont nous sommes actuellement témoinsQuels sont les inhibiteurs de PCSK9?
Proprotein convertase subtilisine / Kexin type 9 ou PCSK9 est un Ce gène joue un rôle dans le métabolisme du cholestérol et des acides gras Les personnes présentant des variants génétiques rares de la PCSK9 présentaient des taux de LDL-C («mauvais» cholestérol) comparables à ceux des statines d’intensité modérée. été liée à l’hypercholestérolémie familiale autosomique dominante, une maladie dangereuse qui provoque des niveaux très élevés de lipides ou de cholestérol et les maladies cardiaques.
À la lumière de ces observations, la société pharmaceutique s Amgen et Regeneron / Sanofi ont créé des anticorps monoclonaux ciblant la protéine PCSK9 (codée par le gène PCSK9): respectivement Repatha et Praluent.
Résultats après un an (ish) de traitement avec les inhibiteurs de PCSK9
Le 17 mars 2015, le New England Journal of Medicine a publié deux articles détaillant les résultats de 52 semaines des essais OSLER-1 et OSLER-2 d’evolocumab et des résultats de 78 semaines. Les essais cliniques ODYSSEY de Regeneron / Sanofi.
Parmi les résultats importants des essais OSLER, notons les suivants:
Au cours des 48 semaines de traitement, l’évolocumab a entraîné une réduction de 61% du taux de C-LDL chez les participants présentant différents niveaux de risque cardiovasculaire.
Au cours des 52 semaines de traitement, le taux d’événements cardiovasculaires (crise cardiaque, accident vasculaire cérébral, AIT, etc.) était de 2,18% chez les participants qui ne prenaient pas d’evolocumab mais recevaient un traitement de fond standard (prenant des statines) contre 0,95% prendre de l’evolocumab et un traitement de fond standard (prendre des statines).
Des événements indésirables neurocognitifs accompagnés d’effets indésirables non spécifiques, y compris l’arthralgie, les maux de tête, la douleur des membres et la fatigue, ont été signalés plus fréquemment chez les participants prenant de l’évolocumab.
- Parmi les résultats importants des essais ODYSSEY, mentionnons:
- Pendant 78 semaines de traitement, l’alirocumab a réduit le taux de C-LDL d’environ 60 points chez tous les participants, y compris les patients à risque élevé (hypercholestérolémie familiale ou facteurs de risque cardiovasculaire multiples comme le tabagisme, diabète et ainsi de suite).
- Les effets indésirables attribuables au traitement par l’alirocumab comprenaient des réactions au point d’injection, une myalgie, des événements neurocognitifs et ophtalmologiques.
Tous les patients de cette étude étaient déjà sous statine, soit à forte dose, soit à la dose maximale tolérée. Chez les patients recevant de l’alirocumab, le taux d’événements cardiovasculaires était de 1,7% contre 3,3% chez les patients sous placebo.
- Les inhibiteurs de PCSK9 sont-ils les nouvelles statines?
- Les cardiologues remettent maintenant en question le statut du cholestérol en tant que biomarqueur final. Comme nous l’ont appris des recherches antérieures, certains médicaments qui ne réduisent le taux de C-LDL, n’augmentent pas le taux de HDL et ainsi de suite ne peuvent apporter aucun bénéfice réel, comme la prévention des accidents vasculaires cérébraux ou des crises cardiaques. La façon dont le cholestérol et les lipides interagissent dans notre corps est plus complexe que nous le comprenons actuellement.
- De loin, la meilleure option que nous avons pour traiter les maladies cardiaques sont les statines, une classe de médicaments unique qui prévient les événements cardiovasculaires futurs. Ces médicaments agissent probablement non seulement en abaissant les taux de LDL, mais aussi en stabilisant les plaques qui obstruent nos artères.
Pour que les inhibiteurs de PCSK9 soient considérés comme aussi utiles que les statines, nous avons besoin de plusieurs années de résultats, c’est pourquoi Amgen est en train de préparer l’étude FOURIER. L’étude FOURIER sera un examen quinquennal de l’administration d’évolocumab chez les patients prenant des statines et présentant un risque plus élevé d’événements cardiovasculaires comme les accidents vasculaires cérébraux et les crises cardiaques. (Si cela vous intéresse, AMGEN sollicite actuellement des participants pour l’étude.) Avec les résultats de l’étude FOURIER, les chercheurs espèrent prolonger la diminution des événements cardiovasculaires indésirables observés pendant une année à
plusieurs années
. De plus, les résultats de l’étude pourraient nous aider à mieux comprendre quelles populations de patients bénéficieraient le plus des inhibiteurs de la PCSK9.
Dans quelques années, si nous voyons un bénéfice cardiovasculaire à long terme conféré, alors nous pourrions envisager un succès semblable à celui de la statine pour Amgen, le fabricant d’evolocumab. Un tel succès est conditionnel car, outre le fait de ne pas savoir avec certitude quels patients bénéficieraient le mieux de l’evolocumab, l’inhibiteur de la PCSK9 est une source d’inquiétude: La recherche suggère que l’evolocumab et l’alirocumab peuvent perturber le système nerveux central. Plus précisément, l’étude ODYSSEY a suggéré que l’alirocumab peut en quelque sorte altérer la mémoire, provoquer une amnésie ou provoquer une confusion.
